Biorbyt科普小课堂：什么是生物仿制药？

随着单克隆抗体、重组蛋白等生物技术药物不断发展，生物仿制药也逐渐成为生物医药领域的重要概念。生物仿制药通常也称为生物类似药（Biosimilar），它与已经获得批准的参照生物制剂具有高度相似性，但它并不是传统意义上化学仿制药的简单复制。

为什么生物药很难做到完全相同？生物类似药和普通仿制药有什么区别？研发人员又如何判断一个候选生物制品与参照药是否具有足够的相似性？本期 Biorbyt 科普小课堂将通过实验动画带您认识生物仿制药，并了解生物类似药开发背后的基本科学原理。

什么是生物仿制药？

生物仿制药通常指与已经获批的参照生物制剂（Reference Product）在质量特性、生物学活性以及临床表现等方面具有高度相似性的生物制品。在专业和监管语境中，“生物类似药”是更常见的称呼，英文为 Biosimilar。

生物类似药的目标不是简单复制参照药，而是通过系统性的比较研究证明候选产品与参照产品之间具有高度相似性，并评估发现的差异是否会对产品的质量、生物学功能或临床表现产生重要影响。

概念提示： 生物类似药并不等同于传统化学仿制药。由于生物药通常由活细胞或复杂的生物生产系统制造，其结构和生产过程远比一般小分子化学药复杂，因此生物类似药的开发更加依赖全面的分析和比较研究。

什么是生物制剂？

生物制剂是利用生物技术或生物来源体系生产的一类复杂产品。与结构相对简单的小分子化学药物不同，很多生物药由蛋白质、多肽或其他复杂生物分子组成。

常见生物制品可能包括：

• 单克隆抗体： 利用特定抗体识别相应靶标，是现代生物医学研究及药物开发中的重要技术类型。
• 重组蛋白： 利用基因工程和细胞表达系统生产目标蛋白，可用于研究、诊断及生物医药开发。
• 细胞因子及生长因子： 包括多种参与免疫调节、细胞生长和信号传导的蛋白质。
• 部分激素和酶类制品： 可通过重组表达等生物技术方法进行生产。
• 其他复杂生物来源产品： 根据具体产品类型，其生产体系和质量控制要求可能存在较大差异。

生物类似药为什么不能像化学仿制药一样简单复制？

传统小分子药物通常具有明确且相对简单的化学结构。如果生产工艺可以获得相同的有效成分，并满足相应质量要求，研究人员可以通过化学分析等方法较为准确地确认其分子组成。

但蛋白质类生物药的情况更加复杂。一个单克隆抗体可能包含复杂的三级和四级结构，同时可能存在糖基化、电荷异质性以及其他翻译后修饰。即使编码蛋白质的氨基酸序列一致，细胞系、培养条件、纯化方法及生产工艺的变化也可能影响最终产品的部分质量属性。

因此，对于生物类似药而言，评价重点并不是要求候选产品在所有微观特征上与参照药完全一致，而是通过多层次研究证明二者具有高度相似性，并确认观察到的差异不会造成有意义的功能或临床影响。

生物类似药和化学仿制药有什么区别？

化学仿制药

化学仿制药通常针对小分子化学药物。由于其分子结构相对简单，研究人员通常可以通过成熟的化学分析方法确认活性成分的结构和纯度，并按照相应要求评价其与原研产品之间的一致性。

生物类似药

生物类似药通常属于结构更复杂的生物大分子产品。除基本分子结构外，还需要比较蛋白高级结构、纯度、杂质、生物学功能以及其他关键质量属性，并根据产品特点进行进一步评价。

简单理解： 小分子化学仿制药更强调“相同的活性成分”，而生物类似药的核心概念是与参照生物制剂保持“高度相似”，因此 Biosimilar 不能简单理解成生物药的普通复制品。

生物类似药如何进行相似性评价？

生物类似药开发通常采用逐步比较的思路。研究人员首先需要对候选产品和参照产品进行深入的分析表征，再结合产品特点进行功能及其他必要的比较研究。

常见的评价内容可能包括以下几个方面：

• 一级结构： 分析氨基酸序列、分子量以及其他与分子组成有关的特征。
• 高级结构： 比较蛋白质的二级结构、三级结构及更高层次的空间构象。
• 翻译后修饰： 对糖基化等可能影响生物药性质的重要修饰进行分析。
• 纯度和杂质： 比较聚集体、降解产物、工艺相关杂质以及其他产品相关成分。
• 生物学活性： 根据药物作用机制，通过结合实验、细胞功能实验或其他方法比较其生物学功能。
• 进一步评价： 根据产品自身特点以及适用的监管要求，还可能需要开展药代动力学、免疫原性或其他相关比较研究。

为什么蛋白结构分析对生物类似药很重要？

对于蛋白质类生物药而言，功能不仅由氨基酸序列决定，也与蛋白质的空间结构和翻译后修饰密切相关。因此，生物类似药研究不能只比较蛋白质的分子量或氨基酸序列。

例如，蛋白质折叠状态可能影响其与靶标的结合能力，而糖基化等修饰可能影响蛋白稳定性、生物活性或其他性质。因此，开发生物类似药时通常需要采用多种互补的分析技术，从不同角度比较候选产品与参照产品。

单克隆抗体生物类似药需要关注什么？

单克隆抗体属于结构较为复杂的大分子蛋白，也是生物类似药研究中的重要产品类型之一。除了确认抗体的基本结构外，还需要根据其作用机制关注抗原结合以及相关生物学功能。

在抗体类生物类似药的研究过程中，可能需要重点评价：

• 抗体结构： 包括氨基酸序列、完整分子组成以及高级结构等。
• 糖基化特征： 抗体 Fc 区域的糖基化可能与部分功能特性相关。
• 抗原结合能力： 比较候选抗体与参照抗体对目标抗原的结合特性。
• Fc 相关功能： 如果这些功能与产品的作用机制有关，则需要进行相应的功能比较。
• 纯度及聚集： 蛋白聚集和其他产品相关杂质是生物制品质量研究的重要内容。

为什么生产工艺对生物药如此重要？

很多生物药并不是通过简单的化学合成获得，而是利用细胞作为“生产工厂”进行表达。例如，部分重组蛋白和单克隆抗体可以通过哺乳动物细胞表达系统生产。

从细胞系构建、培养基组成和细胞培养条件，到蛋白纯化、过滤及储存，每个环节都可能影响最终生物制品的质量属性。因此，在生物类似药开发过程中，建立稳定、可控制的生产工艺十分重要。

这也是生物类似药与简单化学复制存在本质区别的重要原因之一：研究人员不仅需要关注最终蛋白的基本组成，还需要对影响产品质量和一致性的关键工艺进行控制。

什么是参照药？

参照药是生物类似药开发过程中进行比较的已获批生物制品。研究人员需要通过分析和功能等多方面比较，评价候选生物类似药与参照产品之间的相似程度。

因此，生物类似药的研发思路与从零开始开发一个全新的生物药有所不同。其核心科学问题之一，是建立充分的证据证明候选产品与参照产品之间具有高度相似性。

生物类似药研究中常用哪些实验技术？

由于生物药结构复杂，仅依赖一种实验方法通常无法完整描述产品特征，因此研究人员往往需要使用多种互补技术进行分析。

• 色谱分析： 可用于研究蛋白纯度、聚集、分子异质性或其他质量属性。
• 质谱分析： 可用于蛋白分子量、肽段、序列以及部分翻译后修饰研究。
• 电泳分析： 可帮助研究蛋白分子量、纯度及不同蛋白组分。
• 结合实验： 可用于比较抗体或其他生物分子与目标靶标之间的结合特性。
• 细胞功能实验： 根据产品作用机制，用于比较候选产品和参照产品的生物学活性。

生物类似药常见问题

生物仿制药和生物类似药是一个概念吗？

日常中文内容中，“生物仿制药”有时被用来描述 Biosimilar，但在专业语境中“生物类似药”更能够体现这类产品与参照生物制剂之间“高度相似”的特点。因此，在科研和专业内容中经常使用“生物类似药（Biosimilar）”这一表述。

生物类似药与参照药必须完全一样吗？

生物类似药的核心要求是与参照生物制剂保持高度相似。由于生物大分子的复杂性以及生物生产体系本身的特点，评价重点通常是系统比较二者的关键质量属性和功能，并判断存在的差异是否具有重要影响。

生物类似药为什么需要做大量蛋白分析？

蛋白质类生物制剂具有复杂的高级结构和翻译后修饰，仅分析氨基酸序列无法完整描述产品。因此，需要综合使用结构、纯度、功能等多种分析方法建立候选产品和参照产品之间的相似性证据。

单克隆抗体可以开发生物类似药吗？

单克隆抗体是生物类似药研究中的重要产品类型。由于抗体具有复杂的分子结构和多种潜在功能，因此其相似性研究通常涉及结构表征、抗原结合、生物学活性以及其他与作用机制相关的质量属性。

生物类似药和普通仿制药最大的区别是什么？

两者最明显的区别之一在于分子复杂程度。普通化学仿制药通常属于结构相对明确的小分子化合物，而生物类似药往往是通过生物体系生产的复杂大分子，因此其开发更加依赖全面的分析表征和逐步相似性评价。

总结

生物类似药（Biosimilar）是与已获批参照生物制剂具有高度相似性的生物制品。与结构相对简单的化学仿制药不同，蛋白质、单克隆抗体等生物大分子具有复杂的空间结构、翻译后修饰和生产过程，因此不能简单地按照传统小分子仿制药的思路进行评价。

生物类似药研究的核心在于建立充分的相似性证据。研究人员通常需要从分子结构、纯度、杂质、翻译后修饰、生物学活性以及其他相关方面，对候选产品和参照产品进行逐步比较，从而全面认识两者之间的相似性。

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