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实验动画视频：阿尔茨海默病生物标志物——Aβ、Tau与p-Tau
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知功能改变为重要临床表现的神经退行性疾病。随着疾病机制研究的发展，研究人员越来越多地利用生物标志物观察与淀粉样蛋白沉积、Tau病理、神经元损伤以及神经炎症相关的生物学变化。
阿尔茨海默病研究中常见的生物标志物包括β-淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）、Tau、磷酸化Tau（p-Tau）、Aβ42/40比值、神经丝轻链（NfL）和GFAP等，同时还可以通过Amyloid PET、Tau PET和MRI等技术从不同角度研究疾病相关变化。
本期实验动画视频将介绍阿尔茨海默病生物标志物的基本概念，并帮助科研人员理解Aβ42、Aβ40、Tau、p-Tau181、p-Tau217、GFAP和NfL分别反映哪些生物学过程，以及血液、脑脊液和组织研究中的主要区别。
什么是阿尔茨海默病生物标志物？
生物标志物（Biomarker）是能够客观反映某种生物学过程、病理变化或生理状态的可测量指标。
在阿尔茨海默病研究中，生物标志物可以用于研究脑内淀粉样蛋白和Tau相关病理、神经元损伤、胶质细胞反应以及疾病进展等过程。
根据检测方式不同，可以将常用指标大致分为体液生物标志物、影像生物标志物和组织分子标志物。
- 脑脊液生物标志物： 例如Aβ42、Aβ42/40、p-Tau和total Tau等。
- 血液生物标志物： 例如不同形式的p-Tau、Aβ相关指标、GFAP和NfL等。
- 影像生物标志物： 包括Amyloid PET、Tau PET以及用于观察脑结构变化的MRI等。
- 组织研究标志物： 可利用抗体通过IHC、IF、WB等方法研究Aβ、Tau、GFAP、Iba1等蛋白及细胞变化。
重要提示：
“阿尔茨海默病相关生物标志物”并不意味着所有指标都具有相同的疾病特异性。Aβ和特定AD相关Tau指标与核心病理联系更直接，而GFAP、NfL等也可以在其他神经系统疾病或损伤状态中发生变化。
阿尔茨海默病的两个核心病理蛋白是什么？
阿尔茨海默病研究中最核心的两个蛋白病理体系是Amyloid-β（Aβ）和Tau。
Aβ可以形成脑内淀粉样斑块，而异常Tau蛋白可形成神经原纤维缠结相关病理。大量生物标志物研究正是围绕这两类核心变化展开。
Amyloid-β（Aβ）
Aβ是由淀粉样前体蛋白APP经过蛋白水解加工后产生的一类多肽。Aβ存在多种不同长度形式，其中Aβ40和Aβ42是阿尔茨海默病研究中最常见的两种。
Tau蛋白
Tau是一种微管相关蛋白，在神经元中参与微管稳定及轴突相关功能。阿尔茨海默病过程中，Tau蛋白会发生异常磷酸化和聚集，并与神经原纤维缠结形成密切相关。
Aβ42和Aβ40有什么区别？
Aβ42和Aβ40都是APP加工产生的Amyloid-β肽，但氨基酸长度和聚集特性不同。
Aβ42具有更强的聚集倾向，因此在阿尔茨海默病淀粉样病理研究中受到特别关注。
在体液检测中，仅测量一个Aβ指标有时会受到个体总Aβ产生水平、样本条件以及检测方法等因素影响，因此研究和部分检测体系中常进一步使用Aβ42/40比值。
注意：
不能简单理解为“Aβ42数值越高，阿尔茨海默病越严重”。例如在脑脊液中，Aβ42与脑内淀粉样沉积之间的关系与直观的“越多越高”并不相同，因此必须根据样本类型和具体检测体系解释结果。
什么是Tau和Total Tau？
Tau属于微管相关蛋白家族，在神经元尤其是轴突中具有重要功能。
Total Tau（t-Tau）通常指通过特定检测体系测量的Tau总体相关信号，而不是只检测某一个特定磷酸化位点。
在脑脊液等研究中，t-Tau可以反映神经元损伤相关变化，但Tau升高并不是阿尔茨海默病独有现象，因此不能仅通过t-Tau单一指标确定具体疾病。
什么是p-Tau？
p-Tau（Phosphorylated Tau，磷酸化Tau）是指在特定位点发生磷酸化修饰的Tau蛋白。
Tau具有多个可以发生磷酸化的位点，因此实验研究中会出现p-Tau181、p-Tau217、p-Tau231等不同名称。
数字表示被关注的Tau蛋白磷酸化位点，因此这些检测并不是完全相同的指标。
p-Tau181
p-Tau181是阿尔茨海默病体液生物标志物研究中使用时间较长的磷酸化Tau指标之一，在脑脊液和血液研究中均得到广泛应用。
p-Tau217
p-Tau217近年来成为阿尔茨海默病血液和脑脊液生物标志物研究中的重要指标，并在识别与AD核心病理相关的变化方面受到高度关注。
p-Tau231
p-Tau231也是正在研究的磷酸化Tau形式之一，其变化可能出现在阿尔茨海默病病理发展的较早阶段，但不同检测平台和应用场景的验证程度并不完全相同。
p-Tau217和p-Tau181有什么区别？
二者都属于磷酸化Tau生物标志物，但检测的是Tau蛋白上的不同磷酸化位点。
因此，它们并不是两个可以直接互换的名称。不同研究和检测平台在灵敏度、特异性、样本类型和分析方法方面可能存在差异。
近年来p-Tau217在血液生物标志物研究中的表现受到特别关注，但具体实验仍应根据研究问题、样本来源和检测平台选择指标。
什么是Aβ42/40比值？
Aβ42/40 Ratio是将Aβ42浓度与Aβ40浓度进行比值计算所得的指标。
与只测量Aβ42相比，使用Aβ42和Aβ40之间的相对关系可以在某些检测体系中减少个体Aβ总体水平差异带来的影响。
因此，Aβ42/40是脑脊液和血液Amyloid相关研究中经常出现的指标。
什么是AT(N)生物标志物框架？
AT(N)是阿尔茨海默病生物标志物文献中非常常见的分类框架，可以帮助研究人员按照不同病理过程组织指标。
A：Amyloid-β病理
A类指标用于反映Amyloid-β相关病理，例如Amyloid PET以及脑脊液或其他体液中的Aβ相关指标。
T：Tau病理
T类主要描述与阿尔茨海默病Tau病理相关的指标，例如不同形式的磷酸化Tau以及Tau PET。
N：神经损伤或神经变性
N类指标用于描述神经元损伤或神经变性相关变化，例如NfL、脑结构MRI以及其他神经退行性变化指标。
随着生物标志物研究快速发展，新的阿尔茨海默病研究框架已经进一步区分不同类型的核心和非核心生物标志物，因此AT(N)可以作为理解该领域的重要基础概念，但不是所有新指标都能简单塞进传统三个类别中。
GFAP为什么也是阿尔茨海默病研究标志物？
GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein）是一种与星形胶质细胞密切相关的中间丝蛋白。
在神经系统发生病理变化时，星形胶质细胞可以出现反应性变化，而GFAP表达和体液GFAP水平也可能相应改变。
因此，GFAP近年来被广泛用于神经炎症和星形胶质细胞活化相关的阿尔茨海默病研究。
需要注意：
GFAP并不是阿尔茨海默病特异性指标。其他神经退行性疾病、脑损伤和神经炎症过程也可能引起GFAP变化，因此应结合Aβ、Tau以及其他临床或实验信息解释。
NfL是什么生物标志物？
NfL（Neurofilament Light Chain，神经丝轻链）是神经元细胞骨架相关蛋白。
当轴突或神经元发生损伤时，NfL可以释放到脑脊液，并进一步在血液中被检测到。因此NfL常被用于研究神经轴突损伤和神经变性。
NfL能够为神经损伤程度提供重要信息，但同样不是阿尔茨海默病特异性Marker，在多种神经系统疾病中都可能发生变化。
正在研究Aβ、Tau、p-Tau、GFAP或NfL？
可根据目标蛋白、研究物种以及IHC、IF、Western blot、ELISA等实验方法，在Biorbyt产品目录中筛选阿尔茨海默病与神经退行性疾病研究相关抗体、蛋白和免疫分析试剂。
脑脊液中常检测哪些阿尔茨海默病生物标志物？
脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）与中枢神经系统环境密切相关，因此长期以来一直是阿尔茨海默病体液生物标志物研究的重要样本。
常见CSF指标包括：
- Aβ42： 用于研究Amyloid-β相关病理变化。
- Aβ40： 常与Aβ42共同测量并用于计算Aβ42/40比值。
- Aβ42/40： 常用于提高对Amyloid相关变化的解释能力。
- p-Tau： 包括p-Tau181、p-Tau217等不同Tau磷酸化形式。
- Total Tau： 可提供神经元损伤相关信息。
- NfL： 用于研究神经轴突损伤和神经变性。
血液可以检测阿尔茨海默病生物标志物吗？
可以。随着超灵敏免疫分析、质谱和其他检测技术的发展，一些来源于中枢神经系统或与阿尔茨海默病病理密切相关的蛋白变化已经可以在血浆或血清中进行研究。
当前受到广泛关注的血液指标包括：
- p-Tau217；
- p-Tau181；
- 其他特定位点的p-Tau；
- Aβ42和Aβ40相关指标；
- Aβ42/40比值；
- GFAP；
- NfL。
与脑脊液采集相比，血液采集更加方便，因此血液生物标志物已经成为阿尔茨海默病研究的重要发展方向。
医学信息提示：
不同血液检测平台的性能、用途和适用人群并不相同。研究用生物标志物结果也不能直接作为个人疾病诊断依据。涉及临床检测时，应按照经验证或获监管许可的检测方法，并结合认知评估、影像学和其他临床资料进行专业解释。
Amyloid PET是什么？
Amyloid PET是一种利用特定示踪剂进行正电子发射断层成像的方法，可以评估脑内Amyloid-β相关沉积情况。
与体液检测不同，PET能够提供病理相关信号在脑内的空间分布信息。
因此，Amyloid PET在阿尔茨海默病研究以及特定临床评估场景中具有重要作用。
Tau PET是什么？
Tau PET利用能够与特定Tau聚集病理相关结构结合的示踪剂，对脑内Tau病理分布进行成像。
Amyloid和Tau两种病理在疾病进展中的时间和空间分布并不完全相同，因此Tau PET可以提供与Amyloid PET不同的信息。
MRI也是阿尔茨海默病生物标志物吗？
MRI能够观察脑结构变化，例如特定脑区萎缩、皮质厚度和其他神经退行性变化。
这些结构改变对于研究疾病进展非常有价值，但MRI并不是直接检测Aβ或Tau蛋白病理。
因此，它提供的是与神经退行和脑结构变化相关的另一层信息。
APOE是阿尔茨海默病生物标志物吗？
APOE是阿尔茨海默病遗传学研究中非常重要的基因，其中不同等位基因与疾病风险之间存在不同关联。
但是，遗传风险因素与直接反映Aβ或Tau病理的生物标志物不是同一个概念。
因此，检测某种APOE基因型不能简单等同于确定一个人是否存在阿尔茨海默病。
APP、BACE1和Presenilin为什么经常出现在阿尔茨海默病研究中？
除直接检测Aβ之外，研究人员还会研究Aβ产生和加工相关的分子机制。
APP
APP（Amyloid Precursor Protein）是Amyloid-β的前体蛋白，其不同蛋白水解加工途径能够产生不同的蛋白片段。
BACE1
BACE1具有β-secretase相关活性，参与APP的淀粉样生成途径，因此是Aβ产生机制研究中的重要蛋白。
Presenilin
PSEN1和PSEN2编码Presenilin蛋白，是γ-secretase复合物的重要组成部分，与APP后续加工和Aβ产生密切相关。
APP、BACE1和Presenilin更适合作为疾病机制研究靶点来理解，而不能与临床体液Aβ或p-Tau检测指标简单视为同一类型的“诊断Marker”。
阿尔茨海默病组织研究常检测哪些蛋白？
在动物模型、脑组织或细胞实验中，研究人员通常不仅关注核心Aβ和Tau病理，还会研究神经元和胶质细胞反应。
- Aβ： 用于研究Amyloid斑块和相关蛋白沉积。
- Total Tau和p-Tau： 用于研究Tau表达、磷酸化和异常聚集。
- NeuN： 常用于神经元相关组织研究。
- GFAP： 用于研究星形胶质细胞和反应性变化。
- Iba1： 常用于小胶质细胞和相关神经炎症研究。
- Synaptophysin、PSD-95等： 可根据研究目的用于突触相关变化研究。
为什么阿尔茨海默病研究要同时检测多个Marker？
阿尔茨海默病涉及多个相互关联但不同的生物学过程。如果只检测一种蛋白，往往只能看到其中一个维度。
例如：
- Aβ相关指标主要关注淀粉样蛋白病理；
- p-Tau和Tau PET主要关注Tau相关病理；
- NfL可以反映神经损伤相关变化；
- GFAP可以反映星形胶质细胞活化相关变化；
- NeuN可以辅助研究神经元状态或数量变化；
- Iba1等Marker可以帮助观察小胶质细胞相关反应。
将不同类型的指标组合起来，能够从蛋白沉积、神经损伤和胶质细胞反应等多个角度研究疾病机制。
如何选择阿尔茨海默病研究抗体？
对Aβ、Tau、p-Tau以及胶质细胞相关Marker进行实验时，抗体选择需要特别注意识别形式和实验应用。
- 确认Target： 区分APP、Aβ、Tau和不同p-Tau位点，不能只搜索“Alzheimer antibody”。
- 区分Total Tau和Phospho-Tau： Total Tau抗体与位点特异性p-Tau抗体回答的是不同实验问题。
- 确认磷酸化位点： p-Tau181和p-Tau217不是同一种抗体靶点。
- 确认实验应用： IHC、IF、WB、ELISA等实验对抗体性能要求不同。
- 确认研究物种： Human、Mouse和Rat等物种中的反应性需要根据具体抗体验证信息判断。
- 注意蛋白形式： Aβ可能涉及单体、寡聚体、纤维及组织斑块等不同状态，抗体识别特性可能不同。
- 查看验证数据： 应尽量选择与自己实验方法和样本类型匹配的验证信息。
抗体选择提示：
“识别Tau”的抗体不能自动替代“识别特定p-Tau位点”的抗体；同样，“Aβ抗体”之间也可能因识别序列、构象和实验应用不同而表现出明显差异。
阿尔茨海默病生物标志物常见问题
阿尔茨海默病最重要的生物标志物有哪些？
Aβ相关指标和AD相关Tau指标属于最核心的生物标志物体系。研究中还常检测NfL、GFAP以及影像学指标，从神经损伤和胶质细胞反应等不同角度提供补充信息。
Aβ42和Aβ40哪个更重要？
二者用途不同。Aβ42与淀粉样病理密切相关，而Aβ40可以帮助反映个体Aβ总体产生水平，因此很多体液检测会使用Aβ42/40比值，而不是只孤立分析其中一个数值。
p-Tau217是什么？
p-Tau217是Tau蛋白特定位点发生磷酸化后形成的检测指标，是近年来阿尔茨海默病血液和脑脊液生物标志物研究中受到高度关注的磷酸化Tau形式之一。
p-Tau181和p-Tau217一样吗？
不一样。二者表示Tau蛋白不同的磷酸化位点，因此对应不同的分子形式和检测方法，不能把两者视为同一个Marker。
GFAP是阿尔茨海默病特异性Marker吗？
不是。GFAP主要反映星形胶质细胞相关变化，在阿尔茨海默病研究中具有重要价值，但其他神经系统疾病、损伤和炎症状态也可能引起GFAP变化。
NfL升高就代表阿尔茨海默病吗？
不能这样判断。NfL属于神经轴突损伤相关指标，多种神经退行性疾病和神经损伤状态都可能导致NfL发生变化，因此它不是阿尔茨海默病特异性诊断Marker。
血液可以检测阿尔茨海默病吗？
目前已经可以通过血液检测Aβ和特定p-Tau等相关生物标志物，并且部分经过验证的检测已进入特定临床应用场景。但不同检测方法的用途和适用人群不同，结果需要结合其他临床信息解释，研究用检测不能直接作为个人诊断依据。
APOE ε4阳性就代表一定会患阿尔茨海默病吗？
不是。APOE基因型与阿尔茨海默病风险相关，但风险因素并不等同于确定诊断。遗传信息和反映Aβ、Tau病理的生物标志物属于不同类型的信息。
做阿尔茨海默病动物实验应该检测哪些Marker？
需要根据具体研究问题确定。研究Amyloid病理可关注Aβ及APP加工相关蛋白；Tau病理可检测Total Tau和特定位点p-Tau；如果关注神经炎症和神经损伤，还可以结合GFAP、Iba1、NeuN及突触相关Marker。
总结
阿尔茨海默病生物标志物已经从传统的Aβ和Tau蛋白研究发展为包含体液、影像和多种神经病理过程的综合体系。
其中，Aβ42、Aβ42/40、p-Tau181和p-Tau217等指标与阿尔茨海默病核心病理密切相关；NfL和GFAP则可以从神经损伤和星形胶质细胞活化等角度提供补充信息，但不具有同等程度的疾病特异性。
在基础研究中，还可以结合APP、BACE1、Aβ、Tau、p-Tau、NeuN、GFAP和Iba1等不同靶标，通过IHC、IF、WB、ELISA及其他实验方法研究Amyloid沉积、Tau病理、神经元损伤和胶质细胞反应。
因此，选择Marker时应首先明确研究的是Aβ病理、Tau病理、神经退行、神经炎症还是细胞类型变化，再选择对应的抗体和检测方法，而不是将所有“AD Marker”视为可以互相替代的指标。