【Biorbyt科研专题】铜死亡

 

今天，我们一起来聊聊“铜”。没错，就是人体中的微量元素的那个“铜”元素，它与各种信号通路和肿瘤相关生物行为密切相关。此外，过量的铜会导致细胞死亡。

铜是一种不可缺少的过渡金属。一方面，它通过捐赠或接收电子元件作为许多酶的辅助因子，另一方面，铜的积累会导致一系列细胞代谢功能障碍，并最终导致细胞死亡。人们主要从食物中获取铜，其中内脏和贝类往往是铜最丰富的食物来源，目前成人的铜推荐摄入量应为 0.8-2.4 毫克/天，以维持全身铜稳态 。

 

铜在人体的代谢

身体主要通过小肠吸收铜，然后通过血液输送到肝脏，排泄到胆汁中。

全身和细胞铜代谢示意图

铜离子进出细胞受铜离子转运蛋白-溶质载体家族 31 成员 1（SLC31A1）和 ATP 酶铜转运 β（ATP7B）控制，而铜离子通过线粒体外膜和内膜的转运分别受细胞色素 c 氧化酶组装因子17（COX17）和 溶质载体家族25成员3（SLC25A3）控制。

进入细胞质和线粒体膜间空间的铜离子与谷胱甘肽（GSH）和 金属硫蛋白（MT）结合或形成含铜分子伴侣，例如超氧化物歧化酶 1 （SOD1），这对铜的正常功能至关重要。为了维持正常的细胞功能，细胞色素c氧化酶组装因子6（COA6）、细胞色素c氧化酶1（SCO1） 和细胞色素c氧化酶2（SCO2）共同作用，介导铜在线粒体膜间隙向细胞色素 c 氧化酶组装因子COX 的转移。

 

 

“铜”对“肿瘤”的影响

铜在肿瘤过程中的作用也引起了研究人员的兴趣。铜与肿瘤过程密切相关，并以直接或间接的方式影响它们。

铜和癌症的单一途径

 

铜直接结合或激活 EGFR、丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1 ）或 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）以促进肿瘤发生。铜还影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 和自噬途径或间接改变 c-Myc 稳定性以影响肿瘤生长。铜离子间接促进 HIFα 或间接抑制 Notch 通路配体 Jagged1，从而促进血管肿瘤迁移。此外，铜还可以调节 PDE3B 或 S6K1，从而调节肿瘤代谢。

 

“铜死亡”研究的热门靶点

铜死亡，就是铜离子载体与硫辛酰化蛋白结合导致线粒体呼吸调节受抑制而死亡。

FDX1（Ferredoxin 1，铁氧还蛋白）

铁氧还蛋白 1（FDX1）被确定为与“铜离子载体 elesclomol（ES）”敏感性最相关的基因，它与 ES-Cu 直接结合，导致铁硫簇（Fe-S 簇）形成功能的抑制。铜离子载体是一种可逆结合铜离子的脂溶性分子，可以通过细胞的质膜或线粒体膜结构运输铜离子。在铜离子的发现中发挥了重要作用，并可能作为抗肿瘤药物参与临床治疗。

除了FDX1，硫辛酸（ LA ）通路相关基因 （LIAS 和 LIPT1） 和编码丙酮酸脱氢酶复合物（PDC ）成分的基因（DLAT、DLD、PDHA1 和 PDHB），这些基因均在线粒体呼吸中起关键作用。

FDX1 被认为可能充当 LA 通路的上游，在 FDX1 的调节下，LIAS 将硫辛酰部分与 DLAT 连接起来，这对线粒体 PDC 的功能至关重要。Cu（I） 通过二硫键与硫辛酰化 DLAT 的硫辛酰基部分直接结合，进一步导致 DLAT 寡聚化和进一步的蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。

铜诱导细胞死亡的机制示意图

 

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LIAS（Lipoic acid synthetase，硫辛酸合成酶）

LIPT1（Lipoyltransferase 1，脂酰转移酶1）

DLAT（Dihydrolipoamide s-acetyltransferase，二氢硫酰胺s-乙酰转移酶）

 

DLD（Dihydrolipoamide dehydrogenase，二氢硫酰胺脱氢酶）

PDHA1（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit alpha 1，丙酮酸脱氢酶e1亚基α1）

PDHB（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit beta，丙酮酸脱氢酶e1亚基β）

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参考文献：  
 

1.Xie J, Yang Y, Gao Y, He J. Cuproptosis: mechanisms and links with cancers. Mol Cancer. 2023 Mar 7;22(1):46. doi: 10.1186/s12943-023-01732-y. PMID: 36882769; PMCID: PMC9990368.

2.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, Dreishpoon M, Verma A, Abdusamad M, Rossen J, Joesch-Cohen L, Humeidi R, Spangler RD, Eaton JK, Frenkel E, Kocak M, Corsello SM, Lutsenko S, Kanarek N, Santagata S, Golub TR. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. doi: 10.1126/science.abq4855. PMID: 35298263;PMCID: PMC9273333.