【Biorbyt科研专题】细胞焦亡的信号通路

 

机体在细胞增殖和细胞死亡之间保持动态平衡，细胞死亡通常分为“非程序性细胞死亡”和“程序性细胞死亡（PCD）”。“细胞焦亡”是一种炎症性程序性细胞死亡 。

不同于另一种程序性细胞死亡—“细胞凋亡”，凋亡细胞具有完整的膜，伴随着细胞收缩。而“细胞焦亡”的特征是细胞膜孔形成、膜破裂、细胞肿胀和细胞内容物释放。细胞死亡过程中释放的因子，如白细胞介素-1β （IL-1β） 和白细胞介素-18 （IL-18），会放大炎症作用并激活免疫反应。

 

细胞焦亡的信号通路

尽管焦亡已经被提出很长时间，但直到 2015 年发现和鉴定 gasdermin D （GSDMD） 蛋白后，才发现了其潜在机制。

研究发现，caspase-1 裂解 GSDMD 导致其 N 末端结构域 （GSDMD-NT） 释放，然后在细胞膜上形成孔，从而证明 GSDMD 是细胞焦亡的中心执行者。除 GSDMD 外，gasdermin 家族还包括其他 5 个成员。人 gasdermin 家族包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5 和 PVJK/DFNB59。

所有 gasdermin 都有两个保守结构域，一个 N 末端效应结构域和一个 C 末端抑制结构域。通常，C 端的结合会抑制 N 端的成孔活性。在大量微生物或其他刺激存在下，gasdermin 被活性 caspase 或颗粒酶裂解以释放 N 末端结构域，该结构域在膜中形成大孔以释放细胞内容物并执行焦亡。

目前，已确定的诱导焦亡的主要四种不同的信号通路，如下：

不同焦亡途径的示意图

（A）经典炎性小体通路：

在经典途径中，如病毒、细菌、毒素、ATP 或 ROS等刺激炎性小体，然后激活 caspase-1 。活性 caspase-1 不仅裂解失活的 IL-1β 和 IL-18 前体，还裂解 GSDMD 以释放 GSDMD-NT 以形成孔，最终导致炎症反应和焦亡。

经典的炎性小体途径介导的细胞焦亡主要发生在“免疫细胞”中，是宿主抵御病原体感染的机制。

（B）非经典炎性小体通路：

来自革兰氏阴性菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 激活 caspase-4/5/11，通过裂解 GSDMD 触发细胞焦亡。

（C）凋亡caspase介导的焦亡通路：

可通过 caspase-3/GSDME、caspase-8/GSDMC、caspase-6/GSDMB 等机制参与。

化疗药物可诱导 caspase-3 介导的细胞凋亡，如果靶细胞表达 GSDME，则激活的 caspase-3 可裂解 GSDME 诱导细胞焦亡；

在 caspase-8 介导的通路中，耶尔森菌感染期间，通过抑制 TGF β激活激酶 1 （TAK1 ）会诱导 caspase-8 激活，从而裂解 GSDMD，从而导致焦亡。此外，在缺氧条件下，PD-L1 转移到细胞核并与 p-Stat3 一起调节 GSDMC 的转录，导致 TNFα 激活的 caspase-8 后细胞凋亡转化为焦亡。

（D）颗粒酶介导的途径：

颗粒酶 A （GZMA） 是颗粒酶家族中最丰富的丝氨酸蛋白酶，传统上被认为是细胞死亡的介质。

该途径中，源自细胞毒性淋巴细胞的 GZMA 或 GZMB 可以分别裂解 GSDMB 或 GSDME 以进行孔形成和焦亡。

GzmB 快速激活靶细胞中的 caspase-3，然后 GSDME- 被激活，引起广泛的焦亡。同时，细胞毒性淋巴细胞中的 GzmA 和 GzmB 通过穿孔素进入靶细胞并诱导细胞焦亡。GzmA 水解 GSDMB，GzmB 直接激活 GSDME。

颗粒酶介导的癌细胞焦亡可能会放大肿瘤微环境中的炎症反应，从而募集更多的免疫细胞进行“抗肿瘤免疫”。

 

“细胞焦亡”检测的热门靶点

Biorbyt提供高质量Caspase相关抗体，包括Caspase-1、3、4、5、6、7、8、9、11等，以及gasdermin家族成员抗体，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5 和 PVJK/DFNB59，更丰富的实验应用，助力细胞焦亡的研究！

Biorbyt还提供细胞焦亡研究相关“蛋白”产品和“Elisa试剂盒”，更高纯度和灵敏度，欢迎咨询订购！

参考文献：

1.Rao Z, Zhu Y, Yang P, Chen Z, Xia Y, Qiao C, Liu W, Deng H, Li J, Ning P, Wang Z. Pyroptosis in inflammatory diseases and cancer. Theranostics. 2022 May 16;12(9):4310-4329. doi: 10.7150/thno.71086. PMID: 35673561; PMCID: PMC9169370.

2.Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021 Mar 29;6(1):128. doi: 10.1038/s41392-021-00507-5. PMID: 33776057; PMCID: PMC8005494.