【Biorbyt文献】Kmt2c或Kmt2d的缺失会驱动脑转移瘤的发生

 

 

 

 

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。基于雌激素和孕激素受体以及人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC在主要亚型中具有“最高的远处转移风险”和“最差的预后”。大约30%的转移性TNBC患者有脑转移，且总体生存期最短。

“转移性肿瘤”是指原发肿瘤细胞从一个部位扩散到其他部位形成的肿瘤。当癌细胞从原发肿瘤透过血液或淋巴系统进入身体的其他组织或器官时，就会形成转移性肿瘤。对原发性和转移性肿瘤进行测序发现，与原发性乳腺癌相比，组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）在远处转移中更为常见。KMT2C和组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2D（KMT2D）在乳腺癌脑转移中也经常发生突变，这暗示了它们的功能相关性。

KMT2C和 KMT2D作为组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基转移酶，通过组蛋白H3蛋白亚基上赖氨酸4的单甲基化，将未甲基化的H3K4转化为甲基化的H3K4（H3K4me1）。H3K4me1在活跃或预启动的增强子和启动子中富集，并促进组蛋白H3K27乙酰转移酶（如P300）和H3K27脱甲基酶（如赖氨酸特异性脱甲基酶6A（KDM6A））的募集。KDM6A和KMT2C或KMT2D是与SET1相关的蛋白质表观遗传调控复合物（COMPASS）的组成部分。KMT2C和KMT2D被认为是COMPASS复合物的核心蛋白，它们的缺乏会影响表观遗传景观。KMT2C或KMT2D的缺失会诱导混合上皮-间充质转化（EMT）状态并改变EMT平衡，从而促进转移。肺癌中KMT2C的缺失会抑制DNA甲基转移酶3A的表达，导致DNA低甲基化，随后增加转移。

然而，对于三阴性乳腺癌，目前尚不清楚KMT2C和KMT2D的缺失是否会引起相似或独特的表观遗传改变，以及哪些潜在途径可能驱动KMT2C或KMT2D缺陷性肿瘤的转移。

今天，和大家分享一篇引用 biorbyt 产品的文献，在国际知名期刊Nature cell biology（IF=17.3）上发表的文章，关于“KMT2C和KMT2D的缺失引发脑转移瘤”的研究。

 

 

文献赏析

 

 

文章名称：

Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3

文章作者：

Marco Seehawer, Zheqi Li, Jun Nishida, Pierre Foidart, Andrew H.Reiter, Ernesto Rojas-Jimenez, Marie-Anne Goyette, Pengze Yan, Shaunak Raval, Miguel Munoz Gomez, Paloma Cejas, Henry W. Long, Malvina Papanastasiou, and Kornelia Polyak

文章链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11251985/

文章摘要：

KMT2C和KMT2D编码组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，是三阴性乳腺癌（TNBC）中最常发生突变的基因之一。然而，这些突变如何影响表观遗传和转录组景观以促进肿瘤发生，目前尚不清楚。

本研究发现，在非转移性TNBC小鼠模型中敲除Kmt2c或Kmt2d会促进转移，尤其是脑转移。通过全局染色质分析和染色质免疫沉淀后测序，我们发现敲除细胞中H3K4me1、H3K27ac和H3K27me3染色质标记发生改变，并显示H3K27me3赖氨酸脱甲基酶KDM6A的结合增强，这与基因表达显著相关。我们确定Mmp3在两种敲除模型中均通过表观遗传机制上调。与这些发现一致，KMT2C突变型TNBC患者的样本中MMP3水平较高。下调或药物抑制KDM6A降低了由组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2（KMT2）缺失引起的Mmp3上调，并防止了脑转移，这与直接下调Mmp3的效果相似。

综上所述，我们确定了KDM6A-MMP3轴是KMT2C/D缺失驱动的TNBC转移的关键介质。

 

Loss of Kmt2c or Kmt2d induces multi-organ metastasis.

 

使用产品及产品链接：

KMT2D antibody （orb184541，biorbyt）

https://www.biorbyt.com/kmt2d-antibody-orb184541.html

 

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