【Biorbyt文献】工程线粒体—癌症疫苗新平台

 

迄今为止，已有多种用于“治疗性肿瘤疫苗”的开发方法，包括基于肽、全细胞、核酸、病毒载体等的疫苗。然而，大多数肿瘤疫苗候选物至今仍未能在癌症治疗中取得临床进展。例如，基于肽的肿瘤疫苗在临床中未能获得益处，这可能是由于抗原无法准确传递到非专职抗原提呈细胞（APC）/非炎症性淋巴器官所致。使用自体肿瘤细胞的几项关键试验由于缺乏有效的佐剂来逆转免疫抑制而未能达到其最终效果。此外，如PROSTVAC和PANVAC等病毒载体疫苗作为单一药物使用时未能产生足够的免疫反应。基于这些临床经验，高效地将抗原传递到专职抗原提呈细胞，以及优化佐剂，是克服肿瘤内在抑制性微环境并在肿瘤疫苗评估中诱导适应性免疫力的关键。

最近的研究表明，模式识别受体（PPRs）的激活对于肿瘤疫苗产生强大且持久的抗肿瘤免疫至关重要。例如，作为佐剂使用的Toll样受体（TLR）激动剂可以向免疫系统表明疫苗抗原是外来的且危险的，类似于损伤相关分子模式（DAMPs），这对于肽/蛋白疫苗平台尤为重要。之前的研究揭示了DAMPs（如氧化的线粒体DNA）以及STING途径在辐照癌细胞疫苗诱导抗肿瘤免疫中的作用。  

线粒体是具有原核生物特性的特殊细胞器，能够强烈激活免疫反应。许多线粒体衍生的成分已被识别为DAMPs，它们可以刺激PRRs，例如mtDNA可以刺激TLR9/STING。在一些肿瘤中发现了体细胞mtDNA突变，由此产生的改变的线粒体蛋白可能具有免疫原性，并能够诱导抗肿瘤免疫反应。先前魏霞蔚团队观察到从癌细胞中分离的线粒体可以很容易被树突状细胞（DC）吞噬，DC是一种天然编排良好的载体，富含免疫刺激剂，主要靶向包括APC在内的局部吞噬细胞。鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）是线粒体基质酶的细胞质合成前体，通过其NH2-末端前导肽锚定在线粒体上。使用OTC的线粒体定位信号肽，可实现外源或内源抗原导入线粒体，构建具有充足天然佐剂来源的DC靶向递送系统。  

四川大学魏霞蔚团队构建出了一种线粒体工程平台，用于递送丰富的有效抗原和佐剂，激活强大的抗肿瘤免疫，有效解决了缺乏有效的抗原递送和佐剂的问题。

今天，和大家分享一篇引用biorbyt产品的文献，四川大学魏霞蔚团队在《Cellular & Molecular Immunology》（IF=21.8）上发表的题为“Engineered mitochondria exert potent antitumor immunity as a cancer vaccine platform”的研究论文。

 

文献赏析

 

文章名称：

Engineered mitochondria exert potent antitumor immunity as a cancer vaccine platform

文章作者：

Jingwen Luo, Fei Mo, Zhe Zhang, Weiqi Hong, Tianxia Lan, Yuan Cheng, Chunju Fang, Zhenfei Bi, Furong Qin, Jingyun Yang, Ziqi Zhang, Xue Li, Haiying Que, Jiayu Wang, Siyuan Chen, Yiming Wu, Li Yang, Jiong Li, Wei Wang, Chong Chen & Xiawei Wei

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39164536/

文章摘要：

充足的佐剂配合下，理想的抗原递送模式有利于疫苗效率。线粒体具有原核特征，含有多种损伤相关分子模式（DAMPs），容易被吞噬细胞摄取，同时激活先天免疫。在本研究中，我们建立了一个线粒体工程平台，用于生成富含抗原的线粒体作为癌症疫苗。卵清蛋白（OVA）和酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）被用作模型抗原，与线粒体定位信号肽合成融合蛋白。随后，利用慢病毒感染系统产生含有OVA或TRP2的线粒体疫苗。提取并评估了含有OVA和TRP2的工程线粒体（OVA-MITO和TRP2-MITO）作为潜在癌症疫苗的效果。令人印象深刻的是，在小鼠肿瘤模型中，这种工程线粒体疫苗在作为预防性和治疗性疫苗时均显示出有效的抗肿瘤效果。在机制上，OVA-MITO和TRP2-MITO强效募集并激活树突状细胞（DCs），并诱导肿瘤特异性细胞介导的免疫。此外，线粒体疫苗对DC的激活主要涉及TLR2通路及其脂质激动剂，即来源于线粒体膜的心磷脂。研究结果表明，工程线粒体是天然协调的免疫刺激物载体，用于抗原递送，可优先靶向局部树突状细胞并产生强烈的适应性细胞免疫。这项概念验证研究为疫苗构建建立了一个通用平台，该平台使用携带可变抗原的工程线粒体针对癌症以及其他疾病。

利用携带模型抗原的工程线粒体构建稳定的疫苗生成平台

研究讨论：工程线粒体肿瘤疫苗平台通过导入指定抗原，在对应的肿瘤模型中取得了强大的抗肿瘤治疗效果。疫苗通过CL和TLR2通路发挥免疫激活作用，诱导了强大的适应性免疫。此外，该工程线粒体肿瘤疫苗平台生产方便、副作用小、安全性高，值得在临床试验中进一步研究。未来，工程线粒体可以作为开发传染病预防性疫苗的抗原递送平台。

 

使用产品及产品链接：

DCT(TRP2) antibody（orb227952，biorbyt）

https://www.biorbyt.com/dcttrp2-antibody-orb227952.html

 

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