大麻二酚在脆性X综合征中的作用机制

 

 

自闭症谱系障碍（ASD）是一组异质性神经发育障碍，目前尚无治疗方法。脆性X综合征（FXS）是导致ASD的最常见单基因病因。

 

FXS和ASD在行为特征上有许多相似之处。脆性X综合征患者常表现为

（1）智力低下：大多数男性患者的智商低于50，包括抽象思维、推理能力和概念形成方面的低能。部分女性FMR1基因全突变者有轻度智力低下，表现为语言表达能力较差，学习成绩差，特别是数学方面，卵巢早衰。

（2）语言障碍：学话年龄延迟，表达能力差，大部分患者有病理性模仿，重复言语，词汇缺乏。

（3）特殊面容：头围增大、脸长窄、前额突出、虹膜颜色变淡蓝、大耳或招风耳、腭弓高、嘴大唇厚、下颌突出等，患者身材较高

（4）行为障碍：有些患儿表现为注意缺陷多动障碍、手摆动、咬手、反应过度、攻击性行为或孤独症。     

 

       FXS是由脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）基因的沉默引起的。FMRP是FMR1的蛋白质产物，在突触发育以及潜在的学习和记忆过程中起着关键作用，因为它是多种对突触可塑性至关重要的RNA翻译的关键调节器。     

 

       最近，医学大麻在治疗包括脆性X综合征（FXS）在内的自闭症谱系障碍（ASD）儿童行为障碍方面的潜在益处引起了越来越多的关注。这种兴趣来源于证据表明，内源性大麻素系统（ECS）的失调在ASD患者和ASD动物模型中均被发现，从而强化了ECS微小变化有助于ASD相关特征的观点，以及ECS的药理学干预是ASD的一个相关靶点。此外，大麻二酚（CBD）的治疗潜力也引起了人们的关注，CBD是大麻中一种丰富的非精神活性成分，已被批准用于治疗两种难治性癫痫综合征（即，Dravet和Lennox-Gastaut综合征）以及儿童患者中与ASD风险增加相关的结节性硬化症。

       为了支持其在神经发育障碍中的治疗潜力，早期临床数据报道，CBD可能对缓解ASD患者和FMR1基因甲基化≥90%的FXS患者的一些核心和合并症状具有益处，且效益-风险比有利。然而，这些研究的内在局限性（例如，缺乏标准化的临床评估和安慰剂对照研究、开放标签设计、队列规模小、CBD剂量不一致）使得这些发现的解释具有挑战性，并且在神经发育障碍中使用CBD仍然存在争议。此外，其潜在机制在很大程度上尚未被探索，这一点很重要，因为CBD具有多个分子靶点。

 

今天，和大家分享biorbyt的一篇文献，关于“大麻二酚在脆性X综合征中的作用机制”的研究。

 

 

文献赏析

 

 

文章名称：

Cannabidiol and positive effects on object recognition memory in an in vivo model of Fragile X Syndrome: Obligatory role of hippocampal GPR55 receptors

 

文章作者：

Antonia Manduca, Valeria Buzzelli , Alessandro Rava , Alessandro Feo , Emilia Carbone , Sara Schiavi , Barbara Peruzzi , Valentina D’Oria , Marco Pezzullo , Andrea Pasquadibisceglie , Fabio Polticelli , Vincenzo Micale , Martin Kuchar , Viviana Trezza     
 

文章链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661824001208?via%3Dihub

 

文章摘要：

大麻二酚（CBD）是大麻属植物大麻（Cannabis sativa）的一种非致幻性成分，最近已被批准用于治疗常与自闭症谱系障碍（ASD）相关的癫痫综合征。然而，CBD在ASD及相关并发症患者中的潜在疗效和作用机制仍存在争议，特别是由于CBD复杂的药理学特性。

 

       本文研究人员采用药理学、免疫组织化学和生物化学方法，研究了CBD在最近验证的ASD大鼠模型Fmr1-Δexon 8中的作用和机制，该模型也是脆性X综合征（FXS）的模型，FXS是自闭症的主要单基因原因。CBD挽救了幼年Fmr1-Δexon 8动物的认知缺陷，且重复给药后未产生耐受性。阻断CA1区海马GPR55受体阻止了CBD和脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂URB597在Fmr1-Δexon 8大鼠短期识别记忆缺陷中的有益作用。因此，CBD可能通过CA1区海马的GPR55受体发挥其有益作用。对接分析进一步证实，CBD的作用机制可能涉及与脑脂肪酸结合蛋白（FABPs）竞争，这些FABPs将花生四烯酸酰胺及相关生物活性脂质输送到其分解代谢酶FAAH。

      这些发现表明，CBD减少了FXS大鼠模型的认知缺陷，并为CBD在神经发育障碍中的治疗潜力提供了初步的机制见解。

 

 

使用产品及产品链接：

1. GPR55 antibody (orb101191, Biorbyt)

https://www.biorbyt.com/gpr55-antibody-orb101191.html

 

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GPR55 ELISA KIT
Human G-protein Coupled Receptor 55, GPR55 ELISA Kit	orb1213169
GPR55 Recombinant Protein
Human GPR55 full length protein-synthetic nanodisc	orb1743217
Human GPR55(1-21) Protein, hFc Tag	orb1290921

 

Tetrahydromagnolol, Magnolol 的主要代谢产物，是一种弱的GPR55受体拮抗剂。它是选择性大麻素CB2受体激动剂，EC50为 170 nM，Ki 为 416 nM。

ML-191，GPR55的拮抗剂。它可以阻断溶血磷脂酰肌醇诱导的 GPR55 信号传导，在过表达 GPR55 的 U2OS 细胞中EC50=1.076 µM；它抑制 LPI 诱导ERK1/2 磷酸化的IC50=328 nM。当浓度为达到30 µM 时，可抑制 PKCβII 的受体依赖性易位。

AM251，一种选择性大麻素1 受体拮抗剂，IC50=8 nM，是一种 GPR55 的激动剂，EC50=39 nM。

GPR55 Small Molecule
Tetrahydromagnolol	orb1297190
ML-191	orb1305753
AM25	orb1307120

 

GPR55 SiRNA
GPR55 siRNA (Human)	orb1862108
GPR55 siRNA (Mouse)	orb1836713

 

 

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