【Biorbyt 产品】肽-peptide的“创新疗法”前沿

 

近年来，“短肽”因其特殊特性而在生物学、化学和医学领域引起了越来越多的关注。它们被认为是新型且更有效的“治疗剂”，副作用更少。

通常，肽至少由两个氨基酸组成。寡肽是氨基酸的短链（“少数”）。多肽是一长串氨基酸（“许多”）。蛋白质包含至少一条折叠成正确形状的多肽链。除了“大小”之外，肽和蛋白质之间，寡肽和多肽之间没有严格的界限。

与较大的类似物相比，短肽具有许多“优势”。特别是，广泛的化学多样性、易于改性、高生物活性、可吸收性、可调功能化、高选择性和特异性、生物降解性和生物相容性、高安全性、低毒性和低免疫原性。肽的成分（氨基酸）具有不同的生物功能，和良好的生物分子识别能力。因此，它们对多种特定靶标具有高结合亲和力。 
 

 

肽的应用：基于“肽”的创新疗法

短肽表现出一系列显著的生物学功能，几乎可用于所有医学分支的创新疗法。特别是在生物医学、诊断、制药和药妆领域的应用。

 

1.环肽作为分子转运蛋白

由于线性细胞穿透肽（CPP）相关的局限性，例如内体包埋、毒性、细胞特异性差 、稳定性和降解性差以及细胞渗透性差，CPP 已成为治疗剂细胞内递送的主要焦点。几种环状 CPP 具有增强的“细胞穿透能力”，以及改进的理化性质，和蛋白水解稳定性。一些环状 CPP 表现出内体非依赖性摄取，和核靶向特性。很多研究数据揭示了单环、双环和三环 CPP 作为分子转运蛋白的潜力，并为设计下一代肽作为药物递送工具提供了见解。

2. 基因递送中的短肽

已经提出了多种“寡肽”来克服基因递送中的细胞外和细胞内障碍。肽序列可以掺入复杂的基因递送系统（GDS）中，也可以单独用作单个载体。用于基因递送的肽可分为 靶向肽，细胞穿透肽，内体破坏性肽，以及核定位肽。

3. 基于肽的疫苗

短肽在免疫系统中起着至关重要的作用，并负责大部分免疫信息的传递。免疫系统本身不识别抗原，而是识别 B 细胞、CD4+（辅助 T 淋巴细胞）和 CD8+（细胞毒性 T 淋巴细胞）表位。B 细胞表位作为抗体结合位点，它们在产生基于抗体的体液免疫反应中至关重要。CD8+ 表位可被 MHC-I 细胞受体识别。CD4+ 表位被MHC-II 受体识别；它们进一步激活体液和细胞免疫反应。

鉴于这种理解，最简约的疫苗可以只携带这些表位，并且仍然可以诱导所需的免疫反应。这些疫苗被称为“基于肽的疫苗”，与传统疫苗（基于整个病原体或其大片段）相比具有几个“优势”：

（a） 它们诱导精确设计的表位特异性免疫反应;

（b） 它们不会引起过敏、自身免疫或过度炎症反应;

（c） 它们提供对抗原的非免疫显性片段的直接免疫反应;

（d） 它们可以通过化学方法生产，具有高纯度和重现性，并且可以像基于小分子的药物一样进行精确表征;

（e） 避免了化学合成造成的生物污染;

（f） 它们比整个病原体或蛋白质更稳定，通常不需要“冷链”储存或运输条件 。

然而，单独的肽是较差的免疫原，需要免疫刺激剂（佐剂）。已经研究了许多方法，以刺激和递送基于肽的疫苗，而无需经典佐剂（如明矾）。

有趣的是，短肽也可以用作佐剂和递送系统。

4. 短肽在神经退行性治疗中的应用

短肽是神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、朊病毒病）研究中重要且“有前途”的工具。它们可用于诊断或进一步治疗。例如，在阿尔茨海默病中，基于短肽的“淀粉样蛋白β聚集抑制剂”是很好的候选药物。基于肽的治疗药物诱导神经元生长，调节神经发生 ，并最终改善空间记忆。它们的多样性促使了个体化治疗。

5.短肽在干细胞研究中的应用

干细胞疗法是“再生医学”的一部分，旨在通过与迄今为止无法治愈的疾病作斗争来提高生活质量。短肽是干细胞培养材料开发的完美候选者。肽模拟蛋白质功能，与作为调节因子的 DNA 相互作用。寡肽模仿细胞外基质（干细胞生态位中最重要的部分），这会影响干细胞的命运。自组装肽与干细胞相结合，能够使受损组织再生。它们与神经退行性疾病、心力衰竭或关节炎的病理减弱有关。短肽参与干细胞增殖和分化为单个细胞类型的调节。与干细胞相关的肽在开发新疗法、促进组织再生、进一步合理设计细胞外基质材料（作为干细胞培养基质）和器官工程应用方面显示出巨大潜力。

6.基于短肽的抗病毒药物

COVID-19 是由 SARS-CoV-2 引起的持续的全球大流行病。以此为例，已经确定了大量对SARS-CoV-2具有“显著抑制活性”的小分子，其中许多是“短肽和肽样化合物”。通常，基于肽的 SARS-CoV-2 抑制剂靶向两种蛋白质，即膜和刺突蛋白。前者通过介导病毒与宿主细胞受体 ACE2 的相互作用，在促进病毒进入方面起关键作用，后者主要负责病毒多蛋白的切割。由于不同CoV 刺突蛋白的序列高度相似，一些已知的基于肽的HIV蛋白酶抑制剂已在临床试验中用于治疗COVID-19，代表性例子包括“洛匹那韦”和“利托那韦”。

图：针对 SARS-CoV-2 的精选肽类抗病毒药物。

7.抗菌肽

抗菌肽（AMPs），是一种带正电荷的短序列肽聚合物，两亲性，可能被认为是对抗“有害微生物”的“有前途”的解决方案。乳铁蛋白（LF）作为 AMP 之一，是一种位于人体粘膜层的铁结合糖蛋白。LF 被认为是抵御微生物感染的第一道防线，微生物感染有可能增强针对 COVID-19 的先天免疫反应 。此外，LF 是一种天然、安全、有效的抗病毒药物，除了具有抗炎和抗肿瘤特性外，还天然存在于人乳和牛乳中。LF 通过阻断宿主细胞受体或与病毒颗粒结合来预防病毒感染。此外，一些研究表明，使用 LF 作为疫苗的辅助剂可能会增强其抗病毒活性，此外还被认为是其他所用佐剂的安全替代品。

8.一些生物活性肽（食物蛋白肽和海洋肽）

食物蛋白是氨基酸的长链聚合物，被加密成具有潜在健康益处的肽，可用于治疗和管理“慢性”和严重的“退行性疾病”，如高血压、糖尿病、肥胖、癌症和代谢紊乱。来自食物蛋白质的生物活性肽 （BAP） 具有氨基酸结构和序列，类似于在我们体内传递各种信号机制或激素的氨基酸结构和序列。它们是小分子量肽，通常在 5 kDa 左右。它们具有很高的组织亲和力、特异性和效率，可与体内的受体、酶和其他生物分子相互作用，从而产生促进健康的效果。

从非食用性海洋生物和海鲜加工副产品中发现了具有多种生物活性的“海洋生物活性肽”，包括抗炎、抗癌和抗氧化活性。一个有趣的例子是抑氢素-SN1，这是一种从海蛇 Hydrophis cyanocinctus 的毒腺中鉴定出的抗炎肽。该肽的体内抗炎作用已在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型和硫酸葡聚糖钠诱导的急性结肠炎中得到证实。

从鱼、软体动物和甲壳类动物加工的副产品中分离出“抗氧化肽”，例如鱼鳞、鱼皮、鱿鱼皮和鲍鱼内脏。这种肽在加工和储存过程中抑制脂质氧化并保持海鲜质量的能力表明它们可能用作“防腐剂”。这种肽也是开发针对“氧化应激”相关疾病或病症的治疗剂、辅助治疗剂或营养保健品的有前途的候选者。总体而言，海洋肽，无论是来自非食用海洋生物还是海鲜加工副产品，都可能在基于肽的治疗剂的发现和营养保健品的配方中具有潜在的应用。

9.基于肽的药妆品

具有生物活性的短肽是重要的药妆品，即连接化妆品和药物的试剂。“药妆”一词是由 Albert Kligman 于 1984 年创造的。基于肽的药妆品可对抗内在和外在衰老并改善皮肤的健康和外观，正变得越来越受欢迎。生物活性肽具有药物或化妆品价值，在老年美容学领域开辟了一条新途径。它们用于刺激胶原蛋白、伤口愈合、“肉毒杆菌样”抚平皱纹，以及抗氧化、抗菌和美白作用。

 

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短肽作为蛋白质片段，已成为具有几乎无限可能性的有趣试剂，正在等待在不久的将来进一步开发。

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参考文献： 
 

1.Apostolopoulos V, Bojarska J, Chai TT, Elnagdy S, Kaczmarek K, Matsoukas J, New R, Parang K, Lopez OP, Parhiz H, Perera CO, Pickholz M, Remko M, Saviano M, Skwarczynski M, Tang Y, Wolf WM, Yoshiya T, Zabrocki J, Zielenkiewicz P, AlKhazindar M, Barriga V, Kelaidonis K, Sarasia EM, Toth I. A Global Review on Short Peptides: Frontiers and Perspectives. Molecules. 2021 Jan 15;26(2):430. doi: 10.3390/molecules26020430. PMID: 33467522; PMCID: PMC7830668.