神经元活动通过eIF4G2与uORF结合快速重编程树突翻译过程

 

神经元复杂且高度拉长的结构使得亚细胞区域受到局部需求的影响。轴突中mRNA的定位在神经元稳态和突触可塑性中起着关键作用，而活动依赖的翻译变化是驱动突触可塑性、学习和记忆的必要条件。然而，使用目前的分子工具，我们对突触代谢和分子可塑性的动力学尚不完全了解。

uORF（上游开放阅读框）：是一类能够精确控制蛋白质翻译的 mRNA 元件。成熟mRYA的5′UTR中一种转录后调控元件,它能够调控下游主要开放阅读框(mORF)的翻译水平。eIF4G2（真核翻译起始因子 4 伽玛 2）基因有31个转录本、280个直系同源物和2个旁系同源物。在甲状腺、胎盘（RPKM 201.0）和其他25种组织中普遍表达。 

成像方法为发现轴突中的mRNA奠定了基础。使用机械分离方法对这些RNA的亚细胞定位和翻译进行了研究。酶促标记法最近实现了对亚细胞区室蛋白质组成的细胞类型特异性分析。对静息神经元的研究揭示了局部转录本的独特生物学特性，包括它们的异构体特异性和5'和3'非翻译区（UTR）受RNA结合蛋白（RBPs）的调控。例如，树突定位的RNA具有更长的5' UTRs，这可以通过形成结构基序并与RBPs相互作用来启动复杂的翻译程序。这些RBPs与5' UTRs的结合与神经元转录本的翻译动力学相关。5' UTRs内的序列元件会影响核糖体的结合以及不同刺激和细胞状态下下游编码序列（CDS）的翻译。然而，尚不清楚5' UTRs或其他机制是否以及如何调节树突定位信息的CDS翻译。神经科学的一个长期目标是理解树突RNA的定位如何导致依赖于蛋白质合成的突触可塑性。     

 

今天，和大家分享biorbyt的一篇在《Nature neuroscience》（IF=25）上发表的文献，关于“树突翻译”方面的研究。

 

文献赏析

 

 

文章名称：

Neuronal activity rapidly reprograms dendritic translation via eIF4G2:uORF binding

文章作者：

Ezgi Hacisuleyman, Caryn R. Hale, Natalie Noble, Ji-dung Luo, John J. Fak, Misa Saito, Jin Chen, Jonathan S. Weissman & Robert B. Darnell

文章链接： 

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01615-5#Sec8

文章摘要：

       学习和记忆需要通过树突翻译的活动诱导性变化来实现，但是哪些mRNA参与其中以及它们是如何被调控的仍不清楚。在本研究中，为了监测去极化如何影响局部树突生物学，我们采用了树突靶向的邻近标记方法，随后进行交联免疫沉淀、核糖体分析和质谱分析。用KCl或谷氨酸激动剂DHPG使初级皮质神经元去极化，会导致树突蛋白表达的快速重编程，其中树突mRNA和蛋白质的变化之间的相关性较弱。对于部分预先定位的mRNA，去极化增加了上游开放阅读框（uORFs）及其下游编码序列的翻译，从而实现了涉及长期增强、细胞信号传递和能量代谢的蛋白质的局部生产。这种活动依赖的翻译伴随着非典型翻译起始因子eIF4G2的磷酸化和募集，而翻译的uORFs足以赋予去极化诱导的、eIF4G2依赖的翻译控制。这些研究揭示了一个意想不到的机制，即eIF4G2介导的活性依赖性uORF翻译控制将活动与局部树突重构联系在一起。     

 

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